Blogs

Visietekmīgākie heterocikli pasaulē

Visietekmīgākie heterocikli pasaulē

Heterocikliskie savienojumi

Heterociklisks savienojums, kas pazīstams arī kā gredzena struktūra, būtībā ir savienojums, kas satur divu atšķirīgu elementu atomus kā gredzena / gredzenu locekļus. Heterocikliskie savienojumi, visticamāk, ir visdažādākie un vissmagākie organisko savienojumu ģimenes locekļi.

Neatkarīgi no funkcionalitātes un struktūras, katru karbociklisko savienojumu var pārvērst dažādos heterocikliskos analogos, vienkārši aizvietojot vienu vai vairākus oglekļa atomu atomus ar citu elementu. Rezultātā heterocikli ir piedāvājuši platformu pētījumu apmaiņai dažādās jomās, tostarp, bet ne tikai, heterociklisko savienojumu farmaceitiskajā, medicīniskajā, analītiskajā un organiskajā ķīmijā.

Galvenie heterociklisko savienojumu piemēri ir vairums zāļu, nukleīnskābju, vairums sintētisko un dabisko krāsvielu un lielākā biomasas daļa, piemēram, celuloze un saistītie materiāli.

Klasifikācija

Pat ja heterocikliskie savienojumi var būt organiskie vai neorganiskie savienojumi, lielākajai daļai ir vismaz viens ogleklis. Šos savienojumus var klasificēt pēc to elektroniskās struktūras. Piesātinātie heterocikliskie savienojumi izturas tāpat kā acikliskie atvasinājumi. Tā rezultātā tetrahidrofurāns un piperidīns ir tradicionāli ēteri un amīni ar modificētiem steriskiem profiliem.

Tāpēc heterocikliskās ķīmijas pētījums galvenokārt ir saistīts ar nepiesātinātiem atvasinājumiem, un to pielietojums ietver piecus, kā arī sešu locekļu gredzenus. Tas ietver furānu, pirolu, tiofēnu un piridīnu. Nākamais lielais heterociklisko savienojumu klāsts ir kondensēts ar benzola gredzeniem, kas attiecībā uz furānu, pirolu, tiofēnu un piridīnu ir attiecīgi benzofurāns, indols, benzotiofēns un hinolīns. Ja ir savienoti divi benzola gredzeni, tas rodas citā lielā savienojumu grupā, kas ir dibenzofurāns, karbazols, dibenztiofēns un aridīns. Nepiesātinātie gredzeni var tikt klasificēti, pamatojoties uz heteroatoma līdzdalību pi sistēmā, konjugētā sistēmā.

Sagatavošana un reakcijas

3 locekļu gredzeni

Heterocikliskie savienojumi ar trim atomiem gredzenā ir daudz reaģējošāki, pateicoties gredzena celmam. Heterocikli, kas satur vienu heteroatomu, parasti ir stabili. Tie, kas satur divus heteroatomus, parasti notiek kā reaktīvi starpprodukti.

Oksirāni, kas pazīstami arī kā epoksi, ir visbiežāk sastopamie 3 locekļu heterocikli. Oksirānus sagatavo, reaģējot peroksicīdus ar alkēniem, ar labu stereospecifiskumu. Oksirāni ir vairāk reaktīvi nekā nepiesātinātie ēteri, pateicoties 3 locekļu gredzena augsta leņķa šarnīram. Papildu reakcijas, kas notiek ar nukleofīlo un elektrofilu gredzena atvērumu, ir visizplatītākā reakcijas klase.

Šāda veida reakcija ir iesaistīta slāpekļa sinepju farmakoloģiskajā darbībā, kas bija viens no pirmajiem pretvēža līdzekļiem. Intramolekulāro gredzenveida slēgšana, piemēram, pretvēža līdzeklis mekloretamīns, veido starprezultātu aziridija jonu. Izveidotais bioloģiski aktīvs līdzeklis uzbrūk proliferējošām šūnām, tostarp vēža šūnām, kavējot to DNS replikāciju. Slāpekļa sinepes ir izmantotas arī kā pretvēža līdzekļi.

Komerciāli aziridīns un oksirāns ir būtiskas rūpnieciskās ķīmiskās vielas. Par oksirāna masveida ražošanu etilēns tieši reaģē ar skābekli. Šo 3 locekļu gredzeniem raksturīgākā ķīmiskā reakcija ir tā, ka tie ir pakļauti nukleoīlo reaģentu uzbrukumam, lai atvērtu gredzenu, kā parādīts zemāk:

Visizplatītākie trīs locekļi heterocikliskie savienojumi ar vienu heteroatomu:

Piesātināts Nepiesātināta
Thiurāns (episulfīdi) Thiirene
Fosfirauna Fosfrīnā
Epoxides (oksirāns, etilēnoksīds) Oksirēns
Aziridīns Azirīns
Borirane Borirēns

Visbiežāk sastopamie triju locekļu heterocikliskie savienojumi ar diviem heteroatomiem ietver diaziridīnu kā piesātinātu atvasinājumu un diazirīnu kā nepiesātinātu atvasinājumu, kā arī dioksirānu un oksaziridīnu.

Četru locekļu gredzeni

Dažādas 4-locekļu gredzenu heterociklu sagatavošanas metodes ir parādītas zemāk redzamajā diagrammā. Amīna, tiolgrupa vai 3-halogēna atoma reakcija ar bāzi parasti ir efektīva, bet viduvēji iegūst. Dimerizācija un eliminācija ir tipiskas blakusparādības. Citas funkcijas var arī sacensties reakcijā.

Pirmajā piemērā ciklizācija oksirānam vienmēr konkurē ar tietāna veidošanos, bet dominē augstāka nukleofilitāte, it īpaši, ja izmanto vāju bāzi.

Otrajā piemērā iespējama azetidīna un aziridīna veidošanās, bet tikai pēdējais ir redzams. Četrais piemērs rāda, ka šī pieeja azetidīna veidošanai darbojas labi, ja nav konkurences.

Trešajā piemērā substrāta cietā konfigurācija veicina oksetāna veidošanos un novērš oksirāna ciklizāciju. Piemēri 5 un 6, Paterno-Buchi fotociklizācija ir īpaši piemērota oksetāna veidošanās procesam.

4-locekļu gredzenu heterociklu sagatavošanas metodes

Reakcijas

4 dalībnieku reakcijas heterocikliskie savienojumi arī demonstrē gredzena celmu ietekmi. Sekojošā diagramma parāda dažus piemērus. Skābju katalīze ir raksturīga dažādu gredzenveida atveres reakciju iezīme, kas parādīta piemēros 1,2 un 3a. Reakcijā 2 sēra pārklāj elektrofilisku hlorēšanu, veidojot hlorosulfonija starpproduktu un aizverot gredzenveida hlorīda jonu. Reakcijā 3b tiek novēroti arī spēcīgi nukleofīļi, lai atvērtu sastiepušo ēteri. Beta-laktonu šķelšanās reakcijas var rasties vai nu ar skābes katalizētu acilu apmaiņu, kā redzams 4a. Tas var notikt ar alkil-O pārrāvumu ar nukleofīļiem, piemēram, 4b.

Piemēru skaits 6 parāda interesantu fenomenu orto-estera molekulārai pārkārtošanai. Reakcija 6 liecina par penicilīna G šķelšanos ar Beta-laktāmu, kas izskaidro kondensētās gredzenveida sistēmas pastiprinātu reakciju ar acilēšanu.

4 locekļu heterociklisko savienojumu reakciju piemēri

Visnoderīgākais heterocikliskie savienojumi ar 4 locekļu gredzeniem ir divas antibiotiku sērijas, cefalosporīni un penicilīni. Abās sērijās ir azetidinona gredzens, kas pazīstams arī kā beta-laktāma gredzens.
Daudzi oksetāni tiek izmeklēti kā pretvīrusu, pretvēža, pretiekaisuma un pretsēnīšu līdzekļi. Oksetanoni, no otras puses, galvenokārt tiek izmantoti lauksaimniecībā kā baktericīdi, fungicīdi un herbicīdi, kā arī polimēru ražošanā.
Tēvs thietane tika atrasts slānekļa eļļā, savukārt smaržojošie atvasinājumi darbojas kā smaržas marķieri Eiropas polecats, seskiem un kūkām. Tietāni tiek izmantoti kā fungicīdi un baktericīdi krāsā kā dzelzs korozijas inhibitori, kā arī polimēru ražošanā.

Četru locekļu gredzeni savienojumi ar vienu heteroatomu

Heteroatom piesātināts nepiesātināts

Heteroatom Piesātināts Nepiesātināta
Sērs Thietane Azete
Skābeklis Oksetāns Oxete
Slāpeklis Azetidīns Azete

Četru locekļu gredzeni savienojumi ar diviem heteroatomiem

Heteroatom Piesātināts Nepiesātināta
Sērs Dietietane Dietiete
Skābeklis Dioksetāns Dioksete
Slāpeklis Diazeptidīns Diazete

5 locekļu gredzeni ar vienu heteroatomu

Tiofēns, furāns un pirols ir primārie aromātiskie savienojumi ar 5 locekļu gredzenu heterocikliem. Šeit ir to struktūras:

Tiofēna, furāna un pirolgrupas piesātināti atvasinājumi ir attiecīgi tiofāns, tetrahidrofurāns un pirolidīns. Bicikliskie savienojumi, kas izgatavoti no tiofēna, furāna vai pirolu gredzena, kas kondensēti benzola gredzenā, ir attiecīgi saucti par benzotiofēnu, benzofurānu, izoindolu (vai indolu).
Slāpekļa heterocikla pirols parasti rodas kaulu eļļā, ko veido proteīnu sadalīšanās ar spēcīgu sildīšanu. Pirāro gredzeni ir sastopami aminoskābēs, piemēram, hidroksiprolīnā un prolīnā, kas ir dažādu proteīnu sastāvdaļas, kas augstu koncentrāciju satur saišu, cīpslu, ādas un kaulu struktūras un kolagēna proteīni.
Pirrola atvasinājumi atrodami alkaloīdos. Nikotīns ir visbiežāk pazīstamais pirols, kas satur alkaloidus. Hemoglobīns, mioglobīns, vitamīns B12 un hlorofils tiek veidoti, savienojot četras pirolīzes vienības lielā gredzena sistēmā, ko sauc par porfirīnu, tāpat kā hlorofilu B, kā parādīts zemāk.

Žults pigmenti tiek veidoti, sadalot porfirīna gredzenu, un tiem ir ķēdes ar 4 pirrolgrupas gredzeniem.
5-locekļu gredzena heterociklu sagatavošana
Rūpnieciskā furāna sagatavošana notiek, kā parādīts zemāk, aldehīda, furfurola veidā, ko iegūst no pentozes, kurā ir izejvielas, piemēram, corncobs. Līdzīgi tiofēna un pirolas preparāti parādīti otrajā vienādojumu rindā.
Trešā pirmā vienādojuma rinda parāda aizstāto tiofenu, pirolu, furānu kopējo izgatavošanu no 1,4-dikarbonila savienojumiem. Ir uzsāktas daudzas citas reakcijas, kas noved pie šāda veida aizstājēju heterociklu veidošanās. Divas no šīm procedūrām ir parādījušās otrajā un trešajā reakcijā. Furāns tiek reducēts ar pallādija katalizētu hidrogenēšanu līdz tetrahidrofurānam. Šis cikliskais ēteris ir vērtīgs šķīdinātājs, ko var pārveidot ne tikai 4-haloalkilsulfonātiem, bet arī 1,4-dihalobutāniem, kurus var izmantot tiolāna un pirolidīna pagatavošanai.

Piecu locekļu gredzeni savienojumi ar vienu heteroatomu

Heteroatom Nepiesātināta Piesātināts
antimons Stibole Stibolane
arsēns Arsole Arsolane
bismuts Bismole Bismola
bors Borole Borolane
Slāpeklis Pirolols Pirolidīns
Skābeklis Furānu Tetrahidrofurāns

5 locekļu gredzeni ar 2 heteroatomiem

Piecu locekļu gredzena savienojumi, kas satur 2 heteroatomus un vismaz vienu no heteroatomiem, ir slāpeklis, pazīstami kā azoli. Izotiazoliem un tiazoliem ir slāpekļa un sēra atoms gredzenā. Savienojumi ar diviem sēra atomus ir pazīstami kā ditiolāni.

Heteroatom Nepiesātināta (un daļēji nepiesātināta) Piesātināts
Slāpeklis

/ slāpeklis

Pirazols (Pyrazoline)

Imidazols (imidazolīns)

Pirazolidīns

Imidazolidīns

Slāpeklis / skābeklis Izoksazols

Oksazolīns (oksazols)

Izoksazolidīns

oksazolidīns

Slāpeklis / sērs Izotiazols

Tiazolīns (tiazols)

Izotiazolidīns

Tiazolidīns

Skābeklis / skābeklis Dioksolāns
Sērs / sērs Ditiolāns

Daži pirazoli rodas dabiski. Šīs klases savienojumus iegūst, reaģējot ar 1,3-diketoniem ar hidrazīniem. Lielākā daļa sintētisko pirazola savienojumu tiek izmantoti kā zāles un krāsvielas. Tajos ietilpst drudzi mazinošs pretsāpju līdzeklis aminopirīns, fenibutāzs, ko lieto artrīta ārstēšanai, šķiedras krāsviela un dzeltenā pārtikas krāsviela, tartrazīns, un lielākā daļa krāsvielu, ko krāsainā fotografēšanā izmanto kā sensibilizējošus līdzekļus.

5 locekļu gredzeni ar 3 heteroatomiem

Pastāv arī liela grupa piecu locekļu gredzena savienojumu ar vismaz 3 heteroatomiem. Viens šādu savienojumu piemērs ir ditiazoli, kas satur slāpekļa atomu un divus sēru.

6 locekļu gredzeni ar 1 heteroatomu

Nomenklatūra, ko izmanto monocikliskajiem slāpekli saturošiem 6 locekļu gredzenu savienojumiem, ir šeit zemāk. Ir parādīti gredzena pozīcijas attiecībā uz piridīnu, bet arābu cipari ir vairāk izvēlēti grieķu burtiem, lai gan abas sistēmas tiek izmantotas. Piridoni ir aromātiskie savienojumi, pateicoties rezonanses hibrīda ieguldījumam no uzlādētu rezonanses formām, kā parādīts 4-piridonā.

Divus galvenos koenzīmus, kas iesaistīti dažādās būtiskās vielmaiņas reakcijās šūnās, NAD (ko sauc arī par coenzyme1) un NADP (pazīstams arī kā koeniumu II) iegūst no nikotinamīda.
Lielākā daļa alkaloīdu satur piperidīna vai piridīna gredzena struktūru, tostarp piperīns (kas ir viens no melnā un baltā piparu asā garšas satura) un nikotīns. To struktūras ir parādītas zemāk.

Piridīns, ko vienreiz ekstrahē no akmeņogļu darvas, bet tagad gatavo no amonjaka un tetrahidrofurfurilspirta, ir izšķirošs starpprodukts un šķīdinātājs, ko izmanto citu savienojumu ražošanā. Vinilpiridīni ir izšķiroši plastmasas monomēra bloki, un pilnībā piesātināts piperidīns, piridīns tiek izmantots kā ķīmiskās izejvielas un gumijas apstrāde.

Farmaceitiski noderīgi piridīni

Farmaceitiski lietojamie piridīni ietver isonikotīnskābes hidrazīdu (tuberculostat isoniazid), anti-AIDS vīrusa medikamentu, kas pazīstams kā nevirapīns, nikorandilu - avasodilatoru, ko lieto stenokardijas kontrolei, fenazopiridīnam - urīnceļu analgētiskai vielai, kā arī pretiekaisuma sulfāta medikamentiem. Diflufenikāns, klopiralīds, parakvāts un dikvats ir populāri piridīna atvasinājumi, kurus izmanto kā herbicīdus.

6 locekļu gredzeni ar 2 vai vairāk heteroatomiem

3 monocikliskie 6-locekļu gredzena heterocikli ar 2 slāpekļa heteroatomiem (diazīni) ir numurēti un nosaukti, kā parādīts zemāk.

Maleīnskābes hidrazīds ir piridazīna atvasinājums, ko izmanto kā herbicīdu. Daži pirazīni, piemēram, aspergilskābe, rodas dabiski. Šeit ir minēto savienojumu struktūras:

Pirazīna gredzens ir dažādu policiklisko savienojumu sastāvdaļa, kas ir rūpnieciski un bioloģiski nozīmīga. Svarīgākie pirazīna ģimenes locekļi ir fenazīni, aloksazīni un pteridīni. Farmakoloģiski un bioloģiski visizcilākie diazīni ir pirimidīni. Citosīns, timīns un urcils ir 3 no 5 nukleotīdu bāzēm, kas veido ģenētisko kodu RNS un DNS. Zemāk ir to struktūras:

Vitamīnam tiamīnam ir pirimidīna gredzens, un papildus sintētiskiem barbiturātiem, ieskaitot amobarbitālu, ir bieži lietotas zāles. Morfolīnu (vecāku tetrahidro-1,4-oksazīnu) ražo plaša mērogā, lai to izmantotu kā fungicīdu, korozijas inhibitoru un šķīdinātāju. Morfolīna gredzens ir atrodams arī nomierinošā-hipnotiskā narkotiku trimetozīnā un daži fungicīdi, piemēram, fenpropimorfa un tridemorfa. Lūk, morfolīna strukturālā formula:

7 locekļu gredzeni

Tā kā gredzena lielums palielinās, ievērojami palielinās savienojumu daudzveidība, ko var iegūt, mainot atrašanās vietu, veidu un heteroatomu skaitu. Tomēr heterociklu ķēde ar 7 locekļu gredzeniem vai vairāk ir mazāk attīstīta nekā 6 un 5 locekļu gredzena heterociklisko savienojumu ķīmija.
Okseīns un azepīns gredzeni ir būtiski sastāvdaļas dažādiem dabiskiem vielmaiņas produktiem jūras organismiem un alkaloīdiem. Azepīna atvasinājums, kas pazīstams kā kaprolaktāms, tiek komerciāli ražots bez taras, lai izmantotu neilona-6 kā starpprodukta ražošanā un sintētiskās ādas, pārklājumu un plēvju ražošanā.
7 locekļu heterocikliskie savienojumi ar divu vai vienu slāpekļa atomu savā gredzenā ir plaši izmantoti psihofarmaceitiskie līdzekļi. Prazepīns (tricikliskais antidepresants) un tranzitoru diazepāms, kas pazīstams arī kā valium.

8 locekļu gredzeni

Šajā klasē ietilpstošo heterociklisko savienojumu piemēri ir azokāns, oksokāns un tiokāns ar slāpekli, skābekli un sēru, kas ir attiecīgie heteroatomi. To attiecīgie nepiesātinātie atvasinājumi ir attiecīgi azocīns, oksocīns un tiocīns.

9 locekļu gredzeni

Šajā klasē ietilpstošo heterociklisko savienojumu piemēri ir azonāns, oksonāns un tionāns ar slāpekli, skābekli un sēru, kas ir attiecīgie heteroatomi. To attiecīgie nepiesātinātie atvasinājumi ir attiecīgi azonīns, oksonīns un tioīns.

Heterociklisko savienojumu izmantošana

Heterocikli ir noderīgi vairākās dzīves zinātņu un tehnoloģiju jomās. Kā mēs jau esam redzējuši mūsu diskusijā, daudzi medikamenti ir heterocikliskie savienojumi.

Atsauces

IUPAC Gold Book, heterocikliskie savienojumi. Saite:

WH Powell: Izvērstā Hantzsch-Widman sistēmas nomenklatūras sistēma heteromonocikliem, In: Pure Appl. Chem.1983, 55, 409-416;

A. Hantzsch, JH Weber: Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins des Thiophenreihe), In: Ber. Dtsch Chem. Ges. 1887, 20, 3118-3132

O. Widman: Zur Nomenclatur der Verbindungen, welche Stickstoffkerne enthalten, In: J. Prakt. Chem. 1888, 38, 185-201;